Nature：利用小分子化合物靶向非编码RNA Xist，有望治疗一系列X连锁疾病

核糖核酸（RNA）在人类健康中发挥着许多作用。在一项新的研究中，来自麻省总医院等研究机构的研究人员提供了强有力的证据表明RNA也可能成为药物开发的可行靶标。相关研究结果发表在2022年4月7日的Nature期刊上，论文标题为“Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation”。

在人类基因组计划确定的大约2万种人类蛋白中，目前几乎所有的药物靶向大约700种疾病相关的蛋白之一。然而，近年来，人们对扩大“药物可靶向的（druggable）”靶标名单以包括RNA的兴趣越来越大。在细胞中，脱氧核糖核酸（DNA）携带表达蛋白的遗传密码。一段DNA被复制，或通过转录成产生编码蛋白的RNA，然后通过翻译产生蛋白。然而，人类基因组产生的绝大部分RNA---98%---是“非编码”的。

论文通讯作者、麻省总医院分子生物学系Jeannie Lee博士说，“这些非编码RNA在基因组中发挥着非常重要的作用，而且我们现在了解到，在这种非编码的基因组区域发生的突变会导致疾病。这些RNA基因可能远远多于蛋白编码基因。如果我们能够靶向这些RNA，我们将极大地增加我们能找到治疗患者的药物的范围。”

然而，制药业历来对追求RNA作为药物靶标犹豫不决。蛋白往往有稳定的形状，或者说构象，这使得它们成为最佳的靶标：药物与蛋白的结合就像钥匙插入锁中。Lee解释说，相比之下，RNA往往是高度灵活的，并且能够拥有多种构象。Lee说，“如果锁不断改变形状，那么钥匙就不会起作用。非编码RNA的不稳定性使得制药公司不愿意投资尝试开发针对它们的药物。然而，人们已知道RNA上的一些区域保持着稳定的构象，但是找到这样的区域一直是一个挑战。”

X1在体外抑制Xist RepA与同源相互作用蛋白之间的相互作用。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04537-z。

Lee和和她的团队在麻省总医院研究RNA及其在一种称为X染色体失活（XCI）的生物过程中的作用，其中XCI使得雌性哺乳动物的一个X染色体拷贝失活，是正常发育所必需的。在这项新的研究中，这些作者看看RNA是否可以成为可行的药物靶标。他们的研究重点是一种叫做Xist的非编码RNA，它能使X染色体上的基因沉默。找到一种干扰这一过程并重新激活休眠的X染色体的方法，可能有助于开发治疗由X染色体上的突变引起的遗传疾病（称为X连锁疾病，比如雷特综合征和脆性X综合征）的方法。

这些作者筛选了一个由5万个小分子化合物组成的文库，并发现了几个能与Xist上的一个名为Repeat A（RepA）的区域结合的小分子化合物。其中的一种小分子化合物，Lee团队将其命名为X1，具有特别有趣的特性：它阻止了几个关键蛋白PRC2和SPEN与RepA结合，而这种结合是Xist沉默X染色体所必需的。Lee说，“因此，X染色体失活不能发生。”

为了了解其中的原因，Lee团队与加拿大莱斯布里奇大学的Trushar Patel及其团队合作。在正常情形下，Xist的RepA可以采取16种不同的构象，但X1使它采取了一种更统一的形状。这种结构变化使得RepA无法与PRC2和SPEN结合。

这项研究中采用的方法可能能够用于确定其他的RNA靶向药物。Lee说，“这真地为新药开发开辟了一个大的领域。如今我们不只是有700种蛋白可以利用小分子加以靶向。在未来，我们可能会有几万甚至可能是几十万种RNA用作治疗疾病的靶标。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rodrigo Aguilar et al. Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04537-z.