Cell：重大进展！开发出新型成像方法CATCH，可精确地在哺乳动物组织中鉴定药物结合的靶标

在一项新的研究中，来自斯克里普斯研究所的研究人员开发出一种可以在不同的组织中以比以往更高的精度对药物与身体中靶标结合的地方进行成像的方法。这种新方法可能成为药物开发的一个常规工具。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“In situ identification of cellular drug targets in mammalian tissue”。

这项研究描述了这种名为透明辅助组织点击化学（clearing-assisted tissue click chemistry, CATCH）的新方法，它将荧光标签附着在药物分子上，并使用化学技术来改善荧光信号。这些作者利用几种不同的实验性药物展示了这种方法，揭示了这些药物分子靶向结合它们的靶标的位置，而且即便在单个细胞中，也是如此。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学助理教授Li Ye博士说，“这种方法最终应该让我们第一次相对容易地看到为什么一种药物比另一种药物更有效，或者为什么一种药物有特定的副作用而另一种药物没有。”

了解药物分子在哪里与它们的靶标结合以发挥它们的治疗效果和产生副作用，是药物开发的一个基本部分。然而，针对药物与靶标相互作用的研究传统上涉及相对不精确的方法，如对整个器官中的药物分子浓度进行批量分析。

CATCH方法涉及将微小的化学手柄插入到药物分子中。这些独特的化学手柄不会与体内的其他东西发生反应，但允许在药物分子与靶标结合后添加荧光标签。这部分上是因为人类或动物组织倾向于扩散和阻挡来自这些荧光标签的荧光Ye和他的团队将这种标记过程与一种使组织相对透明的技术相结合。

在这项初步研究中，这些作者针对“共价药物（covalent drug）”优化并评估了他们的方法，这些药物通过称为共价键的稳定化学键不可逆地与它们的靶标结合。这种不可逆的结合使得验证这类药物是否结合了它们的预期靶标变得尤为重要。

这些作者首先评估了大脑中一种叫做脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的几种共价抑制剂。FAAH抑制剂具有提高包括“幸福分子”花生四烯酸乙醇胺（anandamide）在内的大麻素分子水平的作用，目前正在研究如何治疗疼痛和情绪失调。他们能够在单细胞水平上对这些抑制剂在大块小鼠脑组织中结合它们的靶标的位置进行成像，并能够轻松地区分它们的不同的靶标结合模式。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.040。

在一项实验中，他们发现一种在2016年法国的一项临床试验中造成了一人死亡和数人受伤的名为BIA-10-2474的实验性FAAH抑制剂，即使在小鼠缺乏FAAH的情形下，也会与小鼠中大脑中的未知靶标结合，这就为这种抑制剂的毒性来源提供了线索。

在展示这种新方法前所未有的精确性和多功能性的其他测试中，这些作者证实他们可以将药物-靶标成像与单独的荧光标记方法相结合来揭示药物结合的细胞类型。他们还可以在神经元的不同部位区分药物-靶标的结合位点。最后，他们可以观察到适度不同剂量的药物往往会显著影响不同大脑区域中的靶标结合程度。

Ye强调说，这项原则性研究只是一个开始。他和他的团队计划进一步开发CATCH，以用于更厚的组织样本，最终可能是整个小鼠。此外，他们还计划将这一基本方法扩展到更常见的、非共价结合的药物和化学探针。Ye说，总的来说，他设想这种新方法不仅是药物发现的基本工具，甚至是基础生物学的工具。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Zhengyuan Pang et al. In situ identification of cellular drug targets in mammalian tissue. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.040.

2. New technique shows in detail where drug molecules hit their targets in the body
https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2022/20220427-ye-catch.html