PNAS: 科学家发现了控制胆固醇对KIR通道的影响的分子靶点

胆固醇是质膜的主要成分，在多种细胞过程中起着关键作用。特别是，胆固醇水平的变化已经被证明影响到越来越多的离子通道的功能。然而，虽然大多数离子通道被胆固醇下调，但只有少数离子通道被胆固醇上调。值得注意的是，这两组人都包括向内整流钾(KIR)通道，这提供了一个独特的工具来研究是什么决定了胆固醇是上调还是下调离子通道的活性。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2109431119

近日，加州大学的研究者在PNAS杂志上发表了题为“A molecular switch controls the impact of cholesterol on a Kir channel”的文章，该研究发现并描述了一个分子开关，它控制着胆固醇对Kir3.4的影响(上调与下调)。该研究结果提供了可调节胆固醇调节钾通道的详细分子机制。

在这里，研究者使用了内向整流钾通道Kir3.4，它被胆固醇上调，作为一个工具来解决这个问题。利用诱变和电生理学，研究者发现了一个控制胆固醇对通道影响的分子开关。通过Kir3.4跨膜区182位的单点突变，研究者将胆固醇驱动的通道上调转化为下调。

微秒长粗粒度和原子分子动力学模拟表明，点突变的影响向通道的选择性滤波器传播，其构象控制通道的电导率。平面脂质双层实验验证了这些结果，表明尽管胆固醇通过增加Kir3.4的开放概率而上调Kir3.4，但胆固醇通过降低其电导而下调突变。进一步的研究强调了胆固醇在通道附近分布的突变特异性改变在胆固醇对通道活动的影响中的作用，强调了细微的分子差异在决定胆固醇如何分布在蛋白质周围并影响其功能方面的作用。

胆固醇与Kir3.4和M182I突变体的相互作用

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2109431119

综上所述，该研究表明，单点突变可以逆转胆固醇对离子通道的影响。总而言之，该研究数据强调了细微的分子差异在决定胆固醇如何分布在完整的膜蛋白附近并影响其功能方面的作用。虽然胆固醇影响Kir3.4通道的功能，但通道影响胆固醇的分布，这一发现可能为跨膜蛋白(如KIR通道)在组织膜脂中的特定作用打开有趣的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Valentina Corradi et al. A molecular switch controls the impact of cholesterol on a Kir channel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Mar 29;119(13): e2109431119. doi: 10.1073/pnas.2109431119.