Mol Cell：关键分子或有望帮助开发人类神经退行性疾病的新型疗法

2022年3月31日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Structural basis of SARM1 activation， substrate recognition， and inhibition by small molecules”的研究报告中，来自格里菲斯大学等机构的科学家们通过研究成功关闭了一种神经纤维分解的关键通路，这种神经纤维分解通路通常存在于诸如帕金森疾病、外伤性脑损伤和青光眼等人类神经退行性疾病中。文章中，研究人员揭示了在神经纤维破坏过程中的关键分子SARM1的激活和抑制背后的结构过程。

SARM1与抑制剂形成复合体后的结构。

图片来源：Thomas Ve

研究者Thomas Ve说道，作为神经纤维退化的诱发子，理解酶类分子SARM1如何发挥作用来帮助治疗多种人类神经退行性疾病非常重要。这项研究中，研究者揭示了开启和关闭SARM1的分子相互作用，同时给予了研究人员一定的思路来帮助设计新型治疗性药物。在诸如周围神经病变、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、创伤性脑损伤和青光眼等人类神经退行性疾病中，当神经纤维受损时，SARM1就会被激活。

研究者表示，这或许就会引发一系列级联分子过程，从而导致神经细胞的轴突发生自我毁灭，而轴突是将电脉冲从神经细胞带到下一个细胞的“线缆”。轴突要比人的头发细好多倍，但对于那些从大脑向下延伸到脊髓的神经轴突来讲，其长度可达1米，而其发生破坏则会导致灾难性的功能障碍。SARM1蛋白或许就像一个能对环境做出反应的传感器一样；当一个小的激活剂分子烟酰胺单核苷酸（NMN）的水平增加时，其就会开启，这种激活子就会与较大的SARM1蛋白相结合，就好像一把锁中的钥匙一样，其就能打开导致神经纤维破碎的大门。

一旦解锁，SARM1就会破碎另一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的分子，其是神经纤维用来发挥功能和保持存活的细胞能量物质；研究者利用NMR光谱学技术揭示了SARM1如何消耗NAD+，更重要的是揭示了参与阻断这一过程的分子细节；随后研究人员引入了一种化学物质并揭示了其如何与NAD+发生反应并紧密结合SARM1从而防止NAD+进一步被分解。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276522002167?via%3Dihub

本文研究中，研究人员还利用结构生物学工具（低温电镜和X射线晶体学技术）首次确定了SARM1与抑制剂复合结合在一起的结构，并揭示了参与打开激活SARM1的钥匙所涉及的结构改变；研究者说道，后期我们将基于当前研究结果制造出对SARM1更具特异性的关闭该通路的改进型分子，如果能实现这一点，其或许最终有望治疗遭受多种神经性疾病的患者。

解决神经退行性疾病的新型策略如今对于科学家们越来越重要，因为这些疾病对患者的生活质量带来了巨大影响；综上，本文研究结果表明，研究者揭示了SARM1激活和底物结合的新型机制，并有望设计出靶向作用SARM1的新型疗法策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yun Shi，Philip S.Kerry，Jeffrey D.Nanson, et al. Structural basis of SARM1 activation, substrate recognition, and inhibition by small molecules, Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.03.007