Science子刊：利用李斯特菌递送破伤风毒素到胰腺瘤中，有望治疗胰腺癌

2022年3月30日讯/生物谷BIOON/---胰腺癌是出了名的难以治愈，甚至难以治疗。如今，在一项新的研究中，来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员设计的一种新策略成功地使小鼠的免疫系统观察到了胰腺瘤，并且容易受到免疫攻击，使癌症转移减少了87%。相关研究结果发表在2022年3月23日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice”。

论文通讯作者、阿尔伯特-爱因斯坦医学院微生物学与免疫学副教授Claudia Gravekamp博士说，“目前的免疫检查点抑制剂药物对某些类型的癌症效果很好，但很少能帮助胰腺癌患者。问题是，胰腺肿瘤不够‘外来’，无法引起免疫系统的注意，而且通常可以抑制任何确实发生的免疫反应。从本质上讲，我们的新疗法使免疫学上‘冷’的肿瘤变得足够热，从而使免疫系统能够攻击和摧毁它们。”

利用破伤风疫苗

Gravekamp博士的这种治疗策略利用了这样一个事实，即几乎所有的人在儿童时期都接种了破伤风疫苗，其中破伤风是一种由梭状芽孢杆菌分泌的有毒蛋白引起的严重疾病。由于破伤风特异性记忆T细胞终生在血液中循环，接种过这种疫苗的人如果以后接触到高度外来的破伤风毒素，就会产生强烈的免疫反应。Gravekamp博士和她的同事们通过用将破伤风毒素递送到胰腺癌细胞的细菌感染这些癌细胞，有效地唤起了针对这些癌细胞的强有力的特异性免疫反应。

Gravekamp及其团队利用给人注射的相同破伤风疫苗，对胰腺癌的小鼠模型（即携带人类胰腺瘤的小鼠）进行了接种。他们随后将编码破伤风毒素的基因融合到不致病的单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes）中，这些细菌非常善于感染宿主细胞并在组织中传播。最后，为了感染胰腺瘤，他们将这些携带破伤风毒素编码基因的细菌注射到先前接种过疫苗的荷瘤小鼠身上。

利用癌症的免疫抑制作用

Gravekamp博士说，“李斯特菌很弱，除了在肿瘤区域，很容易被人体和动物的免疫系统杀死。我们的治疗策略实际上是利用了胰腺瘤非常善于抑制免疫系统来保护自己这一事实。这意味着只有那些在肿瘤区域中的李斯特菌能存活足够长的时间来感染胰腺瘤细胞，而健康细胞不会被感染。”

李斯特菌-破伤风毒素(TT)递送系统感染小鼠胰腺癌瘤中的肿瘤细胞和巨噬细胞。图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abc1600。

一旦这些携带破伤风毒素编码基因的李斯特菌感染了肿瘤细胞，它们的破伤风毒素编码基因就会在肿瘤细胞内表达破伤风毒素蛋白，这会引发强烈的免疫反应。破伤风毒素激活了预先存在的破伤风特异性记忆T细胞，使CD4 T细胞攻击并杀死受感染的肿瘤细胞。通过添加低剂量的吉西他滨（一种减少免疫抑制的化疗药物），T细胞反应得到了加强。这种治疗方法使小鼠的胰腺瘤的大小平均缩小了80%，还使癌细胞转移的数量显著减少了87%，而接受这种治疗的小鼠比未接受治疗的对照小鼠的寿命长40%。

Gravekamp博士说，“这些研究结果表明，这种治疗方法可能是一种有用的免疫疗法，用于治疗胰腺癌以及其他类型的仍然难以治疗的癌症，如卵巢癌。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Benson Selvanesan et al. Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abc1600.