2022年3月Cell期刊不得不看的亮点研究

2022年3月30日讯/生物谷BIOON/---2022年3月份即将结束了，3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：利用肿瘤中发现的天然抗体有望改善癌症免疫疗法
doi:10.1016/j.cell.2022.02.012

癌症免疫疗法依赖于招募患者的免疫系统，但它们仍远未达到利用人体天然防御系统的整个武器库的程度。事实上，大多数此类疗法只利用一种免疫防御：T细胞对抗肿瘤的能力。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员为开发利用一种不同的、以前未使用过的免疫系统武器---天然产生的抗体---的免疫疗法铺平了道路。相关研究结果于2022年3月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.012。

这些作者证实癌症组织中的天然抗体对肿瘤进行了有针对性的攻击，与肿瘤分子精确结合。这些作者随后对肿瘤内B细胞的基因组进行了测序，并确定了编码与肿瘤分子结合的抗体的不同基因片段。

也许最重要的是，他们成功地从癌细胞中的数千种蛋白中确定了一种被新确定的抗体靶向结合的分子：一种叫做MMP14（MT1-MMP）的酶，它是一种膜结合蛋白酶。在健康的身体中，这种类似剪刀的酶在重塑组织方面发挥着重要作用---例如，在再生或伤口愈合期间。在癌症中，它在肿瘤微环境中运作并失去控制，切割癌细胞周围的基质，从而帮助它们侵入周围组织并扩散到其他器官，从而导致癌细胞转移。他们发现，这项研究中的卵巢肿瘤含有异常高水平的MMP14酶。

2.Cell：从液体到固体的相变促进无膜细胞器产生
doi:10.1016/j.cell.2022.02.022

在一项新的研究中，来自德国海德堡欧洲分子生物学实验室的研究人员发现从液体到固体的转变对无膜细胞器的功能非常重要。相关研究结果于2022年3月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Liquid-to-solid phase transition of oskar ribonucleoprotein granules is essential for their function in Drosophila embryonic development”。

术语“相变（phase transition）”最初可能会让人联想到冰块融化或水蒸气在冷玻璃上凝结的画面。在生物学中，相变在诸如脂质双分子层形成或蛋白液滴的自发分开等过程中起着作用。细胞空间包含一类没有膜的细胞器（即无膜细胞器），称为凝结物（condensate）。就像有膜细胞器一样，凝结物控制着细胞内的特定功能。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.022。

在这篇论文中，海德堡欧洲分子生物学实验室的Anne Ephrussi团队和Julia Mahamid团队如今证实了蛋白-RNA液滴的相变是如何影响其生物功能的。他们着重关注一种称为oskar的特定mRNA，以及它在模式生物黑腹果蝇的胚胎发育中的作用。在发育中的果蝇卵中，oskar mRNA必须定位到细胞内的一个特定位置，为未来胚胎的发育奠定基础。oskar mRNA存在于包含与这种mRNA结合的蛋白的核糖核蛋白（RNP）颗粒中。这些RNP颗粒是无膜凝结物的一个例子。他们能够证实这些RNP颗粒在发育中的果蝇卵中具有类似固体的特性。

3.Cell：重大进展！开发出一种开源的微型大脑显微镜---Mini2P
doi:10.1016/j.cell.2022.02.017

挪威科技大学卡夫利系统神经科学研究所联合主任、挪威科技大学神经计算中心创始主任May-Britt Moser教授在描述她和她的长期合作者Edvard Moser教授在20世纪90年代初作为年轻的心理学学生进行对话时，说道，“我们的梦想是发明一个进入大脑的窗口，这样我们就可以观察到在我们思考、计划、感觉和记忆时里面发生了什么。”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.017。

如今，小鼠Leif Erikson是实现这一梦想的第一步。小鼠老鼠的头上装有一个窗口。窗口上面是2.4克的纯技术创新的便携式“Mini2P”设备。作为一种微型显微镜，Mini2P也许可以被描述为一种微小的大脑皮层观察站，记录了从未见过的神经景观的实时图像。相关研究结果于2022年3月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Large-scale two-photon calcium imaging in freely moving mice”。

Mini2P利用激光器发出的成对光束来精确地激发和记录神经元，而且分辨率也高。这些作者在大脑的多个区域测试了Mini2P，如导航系统、记忆中心和视觉区域。通过使用一种拼凑（patchwork quilt）技术，它可以绘制出更大的神经景观，如整个视觉皮层的10000个脑细胞。所有的测量都是在这只小鼠自由移动并做正常的事情时进行的。这在Mini2P之前是根本不可能的。

4.Cell：发现一种触发有计划的运动执行的大脑回路
doi:10.1016/j.cell.2022.02.006

有计划的运动对我们的日常生活至关重要，而它往往需要延迟执行。作为孩子，我们蹲着准备，但在从起跑线上冲刺之前，要等待“出发（go）！”的喊声。作为成年人，我们等待交通信号灯变绿后再转弯。在这两种情况下，大脑已经计划好了我们的精确动作，但在一个特定的线索（例如，“出发！”的喊声或绿灯）之前抑制了它们的执行。如今，在一项新的研究中，来自马克斯-普朗克佛罗里达神经科学研究所、霍华德休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区和艾伦脑科学研究所等研究机构的研究人员发现了根据这个线索将计划转化为行动的大脑网络。相关研究结果发表在2022年3月17日的Cell期刊上，论文标题为“A midbrain-thalamus-cortex circuit reorganizes cortical dynamics to initiate movement”。

为了确定作为指挥者启动有计划的运动的神经回路，这些作者在小鼠执行线索触发的运动任务时，同时记录了数百个神经元的活动。在这项任务中，小鼠被训练为在胡须被触及时向右舔食，或在胡须未被触及时向左舔食。如果这些小鼠向正确的方向舔食，它们会得到奖励。然而，有一个问题。它们必须推迟它们的动作，直到播放一个提示音调，即“go cue”。只有在“提示音调”播放后执行正确动作才会得到奖励。因此，小鼠在“提示音调”播放之前保持着它们将舔食的方向的计划，并在提示音调播放之后执行计划的舔食。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.006。

这些作者随后将复杂的神经元活动模式与行为任务的相关阶段相关联在一起。他们发现，在提示音调播放之后以及在运动计划和执行之间的转换期间，大脑活动立即发生。这种大脑活动产生于中脑、丘脑和皮层中的神经回路。

5.Cell：揭示G蛋白偶联受体通过纳米空间进行信号传递
doi:10.1016/j.cell.2022.02.011

活细胞暴露在各种刺激之下。无数的信使分子停靠在它的表面上，细胞膜上的受体接受传入的“命令”。然后，这会触发信号级联反应在细胞内，最终通过产生或分解物质，或通过在细胞核内开启和关闭基因来做出反应。到目前为止还很清楚其中到底发生了什么？如今在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹联合会马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现，这些过程远比以前想象的要复杂。相关研究结果于2022年3月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Receptor-associated independent cAMP nanodomains mediate spatiotemporal specificity of GPCR signaling”。

有超过800种不同的G蛋白偶联受体（GPCR），它们共同构成了一组最重要的膜蛋白。单个细胞的表面可以有多达100种不同的GPCR，每一种都对非常不同的外部信号分子做出反应。论文共同通讯作者、马克斯-德尔布吕克分子医学中心受体信号实验室的Andreas Bock说，“因此在细胞外部有非常高的特异性，但是细胞内部只有少数分子会对激活做出反应。它们却执行多种完全不同的任务。”这究竟是如何运作的，是科学家们长期以来一直感到困惑的一个问题。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.011。

通过使用一种称为荧光显微镜的技术，这些作者研究了分离的细胞，以找出源自两种不同受体的cAMP信号如何在细胞内同时产生和处理。其中的一种受体对胰岛素分泌很重要，而另一种受体则影响心脏和肺部功能。他们发现在活化受体所在的部位形成了半径为30至60纳米的称为纳米空间（nanospace）的微小区域。

6.Cell：两种抗体的组合使用有望治疗多种致命的埃博拉病毒物种
doi:10.1016/j.cell.2022.02.023

尽管名称有些混乱，埃博拉病毒（Ebola virus）只是埃博拉病毒（Ebolavirus）属中的一个物种。埃博拉病毒属有埃博拉病毒（Ebola virus，注意是分开写，即扎伊尔埃博拉病毒Zaire ebolavirus, EBOV）、苏丹埃博拉病毒（Sudan ebolavirus, SUDV）、本迪布焦埃博拉病毒（Bundibugyo ebolavirus, BDBV）、雷斯顿埃博拉病毒（Reston ebolavirus, RESTV）、塔伊森林埃博拉病毒（Taï Forest ebolavirus, TAFV）和邦巴利埃博拉病毒（Bombali ebolavirus）。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.023。

这些病毒都很危险，但迄今为止，科学家们只开发了针对更为人所知的EBOV的疗法。为了拯救生命，医生需要广谱的疗法，以中和尽可能多的埃博拉病毒物种。

在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、拉霍亚免疫学研究所（LJI）和埃默里大学的研究人员设计出更好的疗法来治疗EBOV及其他致命的埃博拉病毒物种。他们发现两种聪明的人类抗体可以同时靶向两个埃博拉病毒物种：EBOV和SUDV。这两个物种造成了最大最致命的疫情爆发。这项新的研究表明人们可以将这两种有效的抗体结合起来，制成一种强大的抗病毒疗法。相关研究结果发表在2022年3月17日的Cell期刊上，论文标题为“Asymmetric and non-stoichiometric glycoprotein recognition by two distinct antibodies results in broad protection against ebolaviruses”。论文通讯作者为LJI所长Erica Ollmann Saphire博士、埃默里大学的Rafi Ahmed博士和美国国家过敏与传染病研究所的Gabriella Worwa博士。

7.Cell：新型CRISPR成像技术平台Perturb-map或能揭示控制机体肿瘤免疫力的特殊基因
doi:10.1016/j.cell.2022.02.015

尽管CRISPR筛查能帮助发现调节多种细胞内在过程的基因，但现有方法对于识别胞外基因的功能仍然并不理想，尤其是在组织背景下；近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Spatial CRISPR genomics identifies regulators of the tumor microenvironment”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新技术，其或能以此前不可能实现的规模和分辨率将特定基因与复杂的肿瘤特征联系起来，相关研究结果或有望帮助开发出针对抗癌药物的新方法。

这种名为Perturb-map的技术能利用新型遗传条码系统来标记具有不同基因修饰特征的癌细胞，并能对组织中的癌细胞和附近非癌变细胞进行成像；利用这种方法，研究人员或能识别出控制肺部肿瘤生长、免疫组成甚至对免疫疗法产生反应的特殊基因。除了本身含有癌细胞外，肿瘤组织还由多种不同的细胞类型组成，在过去20年里，靶向作用肿瘤中非癌细胞的药物彻底改变了癌症疗法的进展，这其中就包括诸如派姆单抗(Keytruda)和阿特珠单抗(Tecentriq)的免疫疗法，其能开启肿瘤中免疫细胞的表达并能促使其杀灭癌细胞，还包括贝伐珠单抗 (Avastin)，其能改变肿瘤中的血管并让肿瘤饿死。

文章中，研究人员利用Perturb-map技术发现了两条关键通路，其或许对于肿瘤生长、肿瘤架构和机体免疫细胞的招募有着非常深远的影响，其中一条通路是由细胞因子干扰素γ（IFNγ）所控制，另一条则是由肿瘤生长因子β受体（TGFβR）所控制，研究者发现，当TGFβR2基因或编码IFNγ的调节子SOCS1的基因被从癌细胞中剔除后，肺部肿瘤就会变得更大且更丰富。尽管这两种基因的缺失对肿瘤的生长会产生类似的影响效应，但通过Perturb-map平台对肿瘤进行成像结果或能揭示，SOCS1肿瘤会被T细胞高度浸润，而TGFβR肿瘤则会排斥T细胞，即使当SOCS1和TGFβR肿瘤直接接触时，前者仍然会被浸润，而后者则会被排斥，这或许是一项重要的研究发现，因为机体肿瘤中含有较少免疫细胞的患者对免疫疗法药物的反应较差。

8.Cell：揭示多种神经退行性疾病都存在TMEM106B原纤维
doi:10.1016/j.cell.2022.02.026

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、科罗拉多大学博尔德分校和加拿大英属哥伦比亚大学等研究机构的研究人员揭示了患病大脑中的一种新的原纤维，即一种由通常忙于清洁细胞的蛋白形成的原纤维。相关研究结果于2022年3月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases”。

这些作者首先从11名死于三种与错误折叠的蛋白有关的神经退行性疾病--- PSP、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）和额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）---的患者捐赠的脑组织中提取蛋白。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.026。

利用世界一流的低温电镜（cryo-EM），这些作者从许多不同的角度拍摄了单个蛋白分子的快照。根据这些照片，他们构建了这种蛋白在原子分辨率下的三维模型。这些模型反过来又帮助他们通过对这种蛋白的确切氨基酸序列进行有根据的猜测来识别TMEM106B。

9.Cell：构建出新冠肺炎患者的多组学血液图谱
doi:10.1016/j.cell.2022.01.012

在一项新的研究中，由英国牛津大学领导的一个多学科、跨部门的合作团队确定了COVID-19疾病严重程度的标志。他们对对不同COVID-19严重程度的患者的血液进行了多组学分析，并与严重流感患者、败血症患者和健康志愿者进行了比较。相关研究结果发表在2022年3月3日的Cell期刊上，论文标题为“A blood atlas of COVID-19 defines hallmarks of disease severity and specificity”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.012。

疾病严重程度的标志涉及作为潜在靶标的细胞、它们的炎症介质和网络，包括祖细胞和特定的髓细胞和淋巴细胞亚群、免疫复合物的特征、急性期反应、代谢和凝血。涉及p38MAPK/AP-1的持续免疫激活是COVID-19的一种特异性特征。血浆蛋白组能够将患者按照亚表型分组，预测其严重程度和临床结局。对这整个数据集的张量和矩阵分解显示了与疾病严重程度和特异性有关的特征分组。基于系统的综合方法和血液图谱将为COVID-19的未来药物开发、临床试验设计和个性化医疗方法提供信息。

10.Cell：先前感染新冠病毒的人在接种新冠疫苗后可产生混合免疫
doi:10.1016/j.cell.2022.03.018

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和贝纳罗亚研究所的研究人员发现相比于通过接种新冠疫苗提供保护的人，在接种新冠疫苗之前感染了SARS-CoV-2的人产生的免疫反应在对抗病毒感染方面更有针对性，并产生更广泛的抗体反应。相关研究结果于2022年3月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Imprinted SARS-CoV-2-specific memory lymphocytes define hybrid immunity”。

对SARS-CoV-2的免疫力可以通过两种方式获得：通过病毒感染或接种疫苗。如果你是通过病毒感染获得的，那么这是“自然获得性免疫（naturally acquired immunity）”。如果你仅是通过接种疫苗获得的，那么这是“疫苗获得性免疫（vaccine-acquired immunity）”。但是，如果你通过病毒感染获得免疫，然后也接种疫苗，那么这是“混合免疫（hybrid immunity）”。以前的研究已表明混合免疫比自然获得性免疫或疫苗获得性免疫更好地保护人体免受病毒感染。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.018。

在这项新的研究中，这些作者试图找出其中的原因。他们比较了30名以前被SARS-CoV-2感染的人和24名接种过疫苗但从未被SARS-CoV-2感染的人在接种三剂新冠疫苗过程中对SARS-CoV-2的免疫反应的差异。他们发现，在接种疫苗后，那些以前被感染的人产生了更多的记忆B细胞，这些记忆B细胞产生的抗体可以中和SARS-CoV-2病毒并防止感染。获得混合免疫的人的这些记忆B细胞还产生了更广泛的抗体，不仅能中和SARS-CoV-2的原始毒株，还能中和近期出现的SARS-CoV-2变体，如Delta和Omicron。

混合免疫还产生了一种更专门用于对抗病毒感染的细胞免疫反应，称为Th1反应。在这种反应中，称为CD4+T细胞的免疫细胞释放炎症信号，特别是一种称为干扰素γ的抗病毒细胞因子。这些作者还发现来自先前感染者的CD4+T细胞产生更多的IL-10，从而可以抑制炎症并潜在地防止病变。（生物谷 Bioon.com）